一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助用药

荷兰临床核算学术界所的 van Zeijl 数期对胃癌的（新数）主要用途外科手术同步进行了种系统综述，文章发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其发病仍据统计增高，现今 IIa-c 期和 III 期很高血压的 5 年适应环境率计有 55～80% 和 40～78%，IV 期很高血压的 1 年适应环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期很高血压，手术仍是外科手术的基石，但无论如何改良术式，仅仅采用手术都不太可能大幅度降低适应环境率，必须依靠主要用途外科手术手段。

种系统核酸外科手术和抗体疗法已被证明有效，学术界者集成了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除术胃癌的特别 II/III 期的测试，以审核（新数）主要用途外科手术对长期性胃癌的。

主要用途外科手术

主要用途外科手术的的测试主要分散在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的很高血压，部分的测试针对长期性 II 期很高血压或 IV 期很高血压。外科手术方式都有疗程、抗体外科手术、类似物、制剂、抗击 CTLA-4 血清、抗击 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 依赖性剂（请注意上图 1）。

上图 1 胃癌种系统外科手术的发展

1． 疗程

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性胃癌的准则外科手术方案，中位适应环境为 5.6～11 年底。由于既往学术界样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术界。

2． 抗体外科手术

抗体疗法是通过转录很高血压抗体、减慢抗体应将答来抗衡击帕金森氏症，应将用大环境更是佳。由于胃癌是抗体原性最强的帕金森氏症之一，数数十年该领域学术界普遍， 1995 年类似物 a（IFNa）被审批运用于主要用途外科手术，2011 年开始抗体则会依赖性剂迅速兴起，这些抗体疗法有极低的底物率、更是长的无病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 类似物

IFNa 外科手术早期胃癌的视觉效果并未得到证明，FDA 审批 IFNa 运用于主要用途外科手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验（RCT），该试验揭示很高口服 IFNa 尽可能该线无入院适应环境（RFS）和 OS，但该学术界的样本量相对较大（n = 280）且学术界揭示制剂有毒很强。之后的 RCTs 和其他学术界都未能证明 IFNa 能该线远期无移到适应环境（DMFS）和 OS。

该制剂普遍存在争议的另一个原因就是其严重的有毒抑止严重降低了很高血压的适应环境总质量。未来学术界应将致力于识别受益于 IFN 外科手术的亚组成年人，以不必要无讨价还价成年人接受不必要的外科手术。现今发现烷基（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和胃溃疡HG很高血压的 RFS 和 DMFS。

所列 1 早就同步进行或已同步进行时的长期性胃癌主要用途外科手术的 III 期的测试

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相符合观察性学术界往北OS, RFS, QoL, 有毒平衡状态R同步进行时星期20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹霉素击

相符合1年很高口服私营化IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

C

同步进行时星期

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

执行

3 年伊匹霉素击

相符合

低口服

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

F

同步进行时星期

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母霉素击

相符合

1 年很高口服私营化 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

R

同步进行时星期

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

执行

1 年帕母霉素击

相符合

低口服

往北

OS, RFS

平衡状态

R

同步进行时星期

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹霉素击和低口服转换纳武霉素击

相符合

1 年纳武霉素击和低口服转换伊匹霉素击

往北

OS, RFS

平衡状态

C

同步进行时星期

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相符合

低口服

往北

OS, RFS, QoL, 安全性

平衡状态

C

同步进行时星期

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

执行

1 年达艾利尼或曲美替尼

相符合

低口服

往北

OS, RFS, 安全性

平衡状态

C

同步进行时星期

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-同步进行时，PEG-烷基化，IFN-类似物，

OS-总适应环境，RFS-无入院适应环境，QoL-适应环境外科手术

2) 制剂

胃癌制剂可诱导持续性的抗体底物以解救移到。胃癌细胞膜所列达多种完全相同的特别抗击原，最理想的制剂是能包含所有特别抗击原供抗击原递呈细胞膜（APC）识别并诱导合理的抗体应将答。早期抗击原一般而言和诱导的依赖性相对较差，此时制剂似乎更是好地发挥抑止。

依靠自染色质膜消除的制剂是的现代的空无外科手术，但制备这些制剂耗时很长，这给同种当是制剂的应将用遗留下了密闭。既往的测试揭示现今的同种当是制剂的欠佳，有些甚至似乎毒害，而自体制剂大环境更是佳，2014 年 Wilgenhof 等依靠自体树突状细胞膜（DC）外科手术 III/IV 期术后很高血压，6.4 年中位随访期过后有 1/3 很高血压无病适应环境且多达 50% 的很高血压存活。

3) 抗击 CTLA-4 血清

细胞膜有毒 T 细胞膜特别抗击原 4（CTLA-4）是抗体则会蛋白质依赖性剂，CTLA-4 紧密结合 APC 能依赖性 T 细胞膜新功能，进而削弱很高血压自身的抗体底物。伊匹霉素击可以切断 CTLA-4 抑止，增进 T 细胞膜重置和增殖。临床医师需要警惕伊匹霉素击的副抑止，最常见的过多底物都有病症、结肠炎、甲状腺种系统副底物（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹霉素击突出降低 III-IV 期很高血压中位 OS，28.5% 的很高血压癌症得到了控制。因此欧洲本品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹霉素击运用于 III 和 IV 期不可切除术胃癌很高血压的外科手术。现今有数项的测试仍在同步进行，以学术界完全相同口服伊匹霉素击针对完全相同仍须很高血压的。

4) 抗击 PD-1 血清

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜所列面的 T 细胞膜共依赖性蛋白质。长时间的组织中 PD-1 与其基团 PD-L1 紧密结合后尽可能依赖性不必要的抗体应将答，维持抗体耐受。胃癌细胞膜所列达 PD-L1 尽可能依赖性 T 细胞膜重置和增殖，抗击 PD-1 血清尽可能切断这一抑止。

相比之下伊匹霉素击，抗击 PD-1 血清的副抑止较寡发生但有毒比较，主要的副抑止都有病症、结肠炎、丙HG肝炎甚至肝衰竭、甲状腺癌症、肾炎、肾新功能减退以及红肿、瘙痒症等皮肤有毒底物。

2015 年 EMA 审批抗击 PD-1 血清纳武霉素击和帕母霉素击运用于外科手术不可切除术的 IIIc 和 IV 期胃癌，年末 FDA 审批共同应将用纳武霉素击和伊匹霉素击外科手术早期胃癌。学术界证明纳武霉素击突出降低 BRAF 野生HG很高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别的测试比较抗击 PD-1 血清与抗击 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 血清运用于可切除术早期胃癌很高血压的，现今试验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 依赖性剂

分之一 50% 的胃癌很高血压普遍存在 BRAF 等位基因，等位基因与年平均有关。转录的赖氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原重置乙酰（MAPK）通路在细胞膜增殖中发挥重要抑止，而 MEK 是 MAPK 通路河段的酪氨酸激酶。

学术界揭示 BRAF 依赖性剂威罗菲尼和达艾利尼尽可能出现异常 III-IV 期 BRAF 等位基因的很高血压消除强烈的应将答，但 6～8 年底后很高血压可能会消失耐药和癌症进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再转录或 MEK 等位基因（请注意上图 2）。

共同应将用 BRAF 依赖性剂和 MEK 依赖性剂尽可能该线 PFS 和 OS，增高底物率。常见的制剂副底物都有关节痛、眩晕、脱发、恶心和病症，BRAF 依赖性剂还能出现异常肤损害，如红肿、光敏、不必要角化，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 依赖性剂发生耐药的原理

新数主要用途外科手术

新数主要用途外科手术不仅能强化实体的病状，还能降低手术切除术率和大面积控制率，其尽可能通过监测底物和术后病理同步进行审核，对新数主要用途外科手术不应将答的很高血压可以改用更是合适的执行。长期性胃癌的新数主要用途外科手术还处在早期阶段，以抗体外科手术为主，都有类似物、抗击 CTLA-4 血清、抗击 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 依赖性剂、T-VEC，特别的测试仍在同步进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒感染，2016 年被审批运用于外科手术早期胃癌。T-VEC 尽可能在细胞膜中复制并依赖性这些细胞膜消除粒细胞膜-巨噬细胞膜集落依赖性突变（GM-CSF），当这些细胞膜聚合时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（新数）主要用途外科手术在早期胃癌的更是佳引起了普遍的关心，大家都在翘首期待 III 期的测试的验证结果，鉴于前期试验观察到的过多事件严重影响很高血压生活总质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境总质量的审核。

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编辑： 汪宇慧